Законът за създаване на Медицински факултет към Софийския университет е приет от 17-то Народно събрание на 10 Ноември 1917 година. С постановление №21 на цар Фердинанд влиза в сила и е записано в правителствената Бяла книга на 22.11.1917 година.

Законопроектът е внесен от министър Пешев. В своето обръщение той казвя: Без съмнение, една от важните държавни задачи, които трябва да изпълним е откриването на Медицински факултет към нашия университет... 

Това, на първо място, е за нашата национална гордост и, по-важно, от чуството за достойнство на нашата страна, поела по пътя на едно по-добро бъдеще. Това също е и в резултат от необходимостта да положим основите на българската наука и в областта на медицината.

Първата лекция в МФ е изнесена на 10 април 1918 година на официалното откриване присъстват министъра на образованието и членове на Висшия медицински съвет. Професор Г.Шишков прочита първата лекция на тема зоология, а втората е от Ал.христов, професор по физика.

Професор Иван Киров е първият избран за декан на МФ. Първите български професори – проф. Васил Моллов, проф. Парашкев Стоянов,  проф. Стоян Киркович, проф. Константин Пашев, проф. Стойко Петров и проф. Атанас Теодоров издигат нивото на МФ, на нашата Alma Mater, като място, където хиляди български и чуждестранни лекари са придобивали и придобиват знания, медицински умения и етичните норми, завещани ни от Хипократ.

Първият факултетски съвет е създаден през 1917 година. Същата година започва своята работа и библиотеката на МФ, като са определени правилата за нейното функциониране и организация.

През 1925 година д-р Змияров и д-р Попхристов започват издаването на Premedicus. Това е едно от първите списания за студенти по медицината в света. По този начин е създаден и първия извънучебен курс.

Първото специализирано научно дружество е създадено през 1923 година - на българските дерматолози.

През 1929 година и през 1930 година факултета присъжда титлите Doctor Honoris Cause на д-р Муленс и д-р Марин Русев.

С течение на времето се създават българските научни медицински школи, огллавявани от изтъкнати учени с международен авторитет. Техните имена продължават да бъдат високо ценени от българската медицина. Сред тях са проф. Методи Попов (Катедра по биология),  проф. Асен Хаджиолов (Катедра по хистология и ембриология), проф. Владимир Марков (Катедра по микробиология), проф. Васил Моллов, проф. Владимир Алексиев(Катедра по вътрешни болести), проф. Стоян Киркович,  проф. Константин Пашев (Катедра по офталмология), проф. Богомил Берон (Катедра по дерматология) и проф. Стоян Белинов (Катедра по оториноларингология).

Някои от най-известните и авторитетни учени от Медицинския Факултет са били избирани за ректори на държавния университет Св.Климент Охридски: проф. В. Моллов (1923-1924), проф. В. Алексиев (1926-1927), проф. Ст. Киркович (1930-1931), проф. Ал. Станишев (1938-1939).

Приетата през 1946 година поправка в закона за висшето образование повишава броя на катедрите от дванадесет на тридесет и една.